hematologi II

 Fibrinolisis adalah kondisi hancurnya fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang mencegah larangan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang tidak terluka, sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila luka telah sembuh.Sistem fibrinolitik merupakan sistem enzim multikomponen yang menghasilkan pesanan enzim aktif plasmin. Plasmin menyebabkan degradasi fibrin, meningkatkan jumlah produk degradasi fibrin yang terlarut.

 

Sistem fibrinolitik terdiri dari tiga komponen utama yaitu:

1. Plasminogen 

2. Aktivator plasminogen

 3. Inhibitor plasmin.  

Aktivasi plasminogen terjadi melalui 3 jalur yang berbeda yaitu: 

1. Jalur Instrinsik

melibatkan akifasi dari proaktifator XIIa dan kalikrein, yang aktivatornya berasal dari plasma.

2.Jalur Ekstrinsik

dimana aktivator-aktivator dilepaskan ke aliran darah dari jaringan yang rusak, endotel, sel-sel atau dinding pembuluh darah.

3.Jalur Eksogen

dimana plasminogen diaktifasi dengan aktivator yang berasal dari luar tubuh seperti, streptokinase (bakteri) yang dibentuk oleh Streptococcus-hemliticus dan urokinase (urin).

Adapun faktor yang dapat mempengaruhi fibrinolisis yaitu :

Usia ->proses fibrinolisis terjadi, dimana prosesnya pada anak-anak dan orang dewasa lebih cepat dibandingkan dengan orang tua.

Merokok->dapat menaikkan fibrinogen darah, menambah agregasi trombosit, menaikkan hematoknit dan viskositas darah.

Aktivitas fisik->dimana latihan fisik dapat memacu akrivitas fibrinolisis darah.

 

 

    Proses fibrinolisis diperankan oleh plasmin.Protein dalam plasma darah mengandung euglobulin yang disebut plasminogen atau profibrinolisin.Plasminogen akan teraktivasi menjadi plasmin atau fibrinolisin.Plasmin merupakan enzim proteolitik yang mengambil tripsin, enzim proteolitik pada sistem pencernaan protein.Plasmin akan melisiskan serat-serat fibrin dan beberapa protein koagulan lainnya seperti fibrinogen, faktor V, faktor VIII, protrombin, dan faktor XII.  Maka ketika terbentuk plasmin, dapat menyebabkan lisisnya bekuan darah.

    Aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang diperankan oleh aktifator plasminogen jaringan atau jaringan Plasminogen Activator (tPA) yang disekresi oleh jaringan yang terluka dan sel endotel pembuluh darah.  Ketika bekuan darah terbentuk, sejumlah besar plasminogen terperangkap dalam bekuan darah bersama dengan protein plasma lainnya.  Hal ini tidak akan menyebabkan lisisnya bekuan darah hingga teraktivasinya plasminogen menjadi plasmin.  Jaringan yang terluka dan endotel darah sangat lambat rilis tPA.  

    Beberapa hari kemudian, setelah berhentinya perdarahan akibat terbentuknya bekuan darah, tPA selanjutnya mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, yang akan menghilangkan bekuan darah yang tidak diperlukan, bahkan banyak pembuluh darah kecil dimana aliran darahnya telah terbentuk oleh bekuan darah yang akan dibuka kembali oleh fibrinolisis ini.Dengan demikian fungsi Penting plasmin adalah untuk menghilangkan penggumpalan penggumpalan darah pada jutaan pembuluh darah perifer kecil kecil yang dapat tersumbat bila tidak dibersihkan bekuan darahnya.

    Fibrinolitik bekerja sebagai trombolitik dengan cara mengaktifkan plasminogen untuk membentuk plasmin, yang mendegradasi fibrin dan kemudian memecah trombus. Manfaat obat trombolitik untuk pengobatan infark miokard telah diketahui dengan pasti. Yang termasuk dalam golongan obat ini di antaranya streptokinase, urokinase, alteplase, dan anistreplase.

Mekanisme kerja 

    Antifibrinolitik menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin, mencegah break-up dari fibrin dan menjaga stabilitas menggumpal. Obat yang termasuk golongan antifibrinolitik adalah obat-obatan analog lisin. Mekanisme asam aminokaproat adalah secara mengikat reversibel ke domain kringle plasminogen dan blok pengikatan plasminogen untuk fibrin dan aktivasi untuk plasmin. Tidak adanya aktivasi plasmin membuat adanya pengurangan fibrinolisis. Ini akibatnya akan mengurangi jumlah perdarahan pasca operasi. Mekanisme dari asam traneksamat adalah secara kompetitif menghambat aktivasi plasminogen (melalui mengikat ke domain kringle), mengurangi konversi plasminogen menjadi plasmin (fibrinolisin), enzim yang mendegradasi bekuan fibrin, fibrinogen, dan protein plasma lainnya, termasuk faktor-faktor prokoagulan V dan VIII. Asam traneksamat juga langsung menghambat aktivitas plasmin, tetapi dosis yang lebih tinggi diperlukan daripada yang dibutuhkan untuk mengurangi pembentukan plasmin. Vitamin K memiliki peran sebagai kofaktor penting untuk enzim gamma-karboksilase yang mengkatalisis gamma-carboxylation posttranslasional residu asam glutamat pada prekursor hati yang tidak aktif dari faktor koagulasi II (protrombin), VII, IX dan X. Gamma-karboksilasi mengubah prekursor tidak aktif ini menjadi aktif .

Indikasi 

    Untuk digunakan pada pasien dengan hemofilia untuk penggunaan jangka pendek (2-8 hari), untuk mengurangi atau mencegah perdarahan dan mengurangi kebutuhan untuk terapi penggantian selama dan setelah pencabutan gigi. Hal ini juga dapat digunakan untuk perdarahan yang berlebihan dalam kasus menstruasi, operasi, atau trauma. Serta digunakan dalam pengobatan perdarahan pasca operasi berlebihan.

Efek samping 

    Termasuk hipotensi, aritmia jantung, rhabdomyolysis, dan generasi trombus. Insiden kejadian trombotik sekunder penghambatan sistem fibrinolitik oleh asam aminokaproattidak diketahui, tetapi mungkin terutama meningkat pada pasien yang memiliki beberapa kecenderungan yang mendasari untuk mengembangkan trombosis.

Dosis 

    Dosis asam traneksamat yaitu dosis oral 1-1,5 g (15-25 mg/kg) 2-3 kali per hari. Dosis IV biasanya 0,5-1 g dengan injeksi lambat tiga kali per hari. Atau, dosis awal dapat diikuti oleh infus 25-50 mg/kg selama 24 jam. Dosis harus dikurangi untuk 5-10 mg/kg IV pada pasien dengan gagal ginjal.

Farmakokinetik 

    Absorpsi berlansung cepat dengan waktu paruh 2-11 jam, waktu puncak segera setelah 2 jam pemberian obat. Metabolisme obat berlansung hanya sebagian kecil (>5%). Biovaibilitas obat untuk oral 45 % dan IV 100 %. Ekskresi berlansung 90 % melalui urine dalam bentuk unchanged drug.

Kontraindikasi. 

    Perdarahan, trauma, atau pembedahan (termasuk cabut gigi) yang baru terjadi, kelainan koagulasi, diatesis pendarahan, diseksi aorta, koma, riwayat penyakit serebrovaskuler terutama serangan terakhir atau dengan berakhir cacat, gejala-gejala tukak peptik yang baru terjadi, perdarahan vaginal berat, hipertensi berat, penyakit paru dengan kavitasi, pankreatitis akut, penyakit hati berat, varises esofagus juga dalam hal streptokinase atau anistreplase, reaksi alergi sebelumnya terhadap salah satu dari kedua obat tersebut.

    Fibrinolisis yang berlebihan lebih lagi menurunkan kadar fibrinogen hingga terjadi perdarahan patologis.

SISTEM FIBRINOLITIK: AKSIS SISTEM PLASMINOGEN-PLASMIN 

    Sistem fibrinolitik pada dasarnya adalah aksis dimana plasminogen diaktivasi menjadi produk aktif utama yaitu plasmin Bekerja menghancurkan fibrin dan bekuan darah.Sistem ini pada dasarnya berkebalikan dengan sistem koagulasi. Koagulasi menciptakan bekuan darah untuk mencegah kebocoran atau perdarahan sedangkan sistem fibrinolitik bekerja berkebalikan untuk memastikan peredaran darah berjalan lancar.

PLASMINOGEN AKTIVASI 

    Telah diketahui bahwa residu lisin di C-terminal dari fibrin dan reseptor permukaan sel sangat penting untuk aktivasi plasminogen.  Ikatan ini akan menginisiasi rekrutmen dari plasminogen yang kemudian terjadi perubahan bentuk konformasi plasminogen menjadi terbuka.  Oleh sebab Itu, lisin analog seperti asam traneksamat atau asam epsilon-aminokaproat dapat menghambat aktivasi perangkat dengan mengganggu interaksi jaringan dengan plasminogen.  

    Domain KR-1 akan mengawali mediasi awal doking plasminogen ke fibrin atau permukaan sel yang terdapat residu lysine Interaks ini kemudian akan mengubah korformasi plasminogen yang dbantu oleh interaksi domain KR4 dengan KR 5,perubahan ini akan mengubah plasminogen ke bentuk konformasi terbuka yang  kemudian dapat diproses baik oleh tPA atau uPA untuk diaktivasi menjadi plasmin Fibrinolitik dimulai dengan analisis produk bekuan darah yaitu fibrin dan produk akhirnya adalah enzim plasmin yang aktif sirkulasi.Aktivasi ini terjadi terutama karena akibat dari peran tissue-type plasminogen activator (t-PA) dan urokinase-type plasminogen activator (u-PA). 

 Produksi t-PA terutama dilakukan oleh sel endotel sedangkan u-PA terutama disintesis oleh monosit, makrofag, dan epitel saluran kemih. Selain itu, dibandingkan dengan t-PA, u-PA memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap plasminogen, tidak memerlukan fibrin sebagai kofaktor, dan dalam kondisi normal muncul terutama di lokasi ekstravaskuler. Baik t-PA maupun u-PA membantu proses pembersihan oleh hati setelah membentuk kompleks dengan LDL-receptor-like protein.  Plasmin tidak dapat meningkatkan aktivitas aktivator dengan mengubah bentuk ranta tunggal t-PA dan u-PA menjadi pasangan dua rantai, maka plasminogen memberi efek feedbock gosltif pada proses aktivitas dirinya sendiri

INHIBITOR SISTEM FIBRINOLITIK

 Aktivitas protease dari plasmin sangat kuat sehingga tidak tergantung, dapat menyebabkan kerusakan jaringan.  Karenanya, secara alami dalam tubuh terdapat penghambat dari plasmin.Adapun inhibitor tesebut adalah sebagai berikut:

 • Inhibitor di tingkat aktivasi plasminogen 

Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dan PAI-2.Seperti namanya, PAI-1 dan 2 bekerja di dalam level plasminogen yang menghambat t-PA dan aktivator plasminogen tipe urokinase (u-PA). 

 • Inhibitor di tingkat plasmin a-2 antiplasmin.

 a-2 antiplasmin merupakan inhibitor paling poten dari plasmin.Protein ini sangat selektif dalam menginhibisi plasmin dan selalu berada di dalam plasma dalam konsenterasi yang tinggi (~ 1 uM).  Mekanisme agar plasmin dapat bekerja dalam kondisi kondisi penghambat adalah karena plasmin terlindungi dari antiplasmin saat berikatan dengan fibrin.oleh sebab itu, walaupun a-2 antiplasmin kadarnya tinggi.  Plasmin masih dapat bekerja saat membelah plasmin selama fibrin berada dalam darah.

• Penghambat fibrinolisis aktif trombin (TAFI). 

 Protein ini merupakan sebuah karboksipeptidase yang tidak mempengaruhi aktivitas plasmin namun secara spesifik membuang gugus residu lysine pada fibrin dan substrat lain.  Kita tahu bahwa untuk aktivasi plasmin memerlukan ikatan dengan fibrin. Ikatan ini terjadi antara plasmin dengan residu lisin pada fibrin.  Dengan membuang sisa lisin, maka fibrin akan terproteksi dari plasmin.Oleh karena itu, inhibitor fibrinolisis aktif trombin muncul saat koagulasi untuk menstabilkan memproteksi dan bekuan darah dari sistem fibrinolitik.

Manifestasi klinis

   Pasien biasanya tidak mengalami pendarahan berat tetapi berisiko tinggi mengalami perdarahan akibat hipofibrinogenemia.Jika ditemukan tanda trombositopenia, maka harus meningkatkan kecurigaan terhadap perkembangan KID.

 

TERAPI

     Pemberian segera substitusi komponen darah adalah solusi utama untuk mengatasi keluhan yang timbul akibat perdarahan. Obat antifibrinolitik dapat diberikan sebagai faktor nonaktif IX untuk perdarahan mukosa mulut dan pencegahan (profilaksis). Terapi gen sedang diteliti dan terus dikembangkan. Terapi utama hemofilia bawaan adalah penggantian faktor.  Bagaimanapun, berkembangnya inhibitor pada kasus ini merupakan komplikasi utama dalam perawatan hemofilia.  Perkembangan inhibitor menyulitkan riwayat perjalanan klinis hemofilia berat, pada 30% penderita hemofilia A dan 5% penderita hemofilia B.

    Asam traneksamat merupakan antifibrinolitik derivat dari asam amino lisin yang bekerja dengan berikatan ke plasminogen dan memblok interaksi plasmin dan fibrin.dan juga merupakan molekul yang berfungsi menstabilkan proses koagulasi.  Perdarahan pada operasi prostat berkaitan dengan peningkatan aktivitas fibrinolitik urin.  Selain itu, urotelium memiliki plasminogen yang sangat tinggi yang memudahkan terjadinya destruksi gumpalan.  

    Pada studi metaanalisis menunjukkan asam traneksamat efektif dalam mencegah perdarahan perioperatif dibandingkan plasebo pada pasien yang menjalani TURP tetapi tidak efektif dalam mencegah kebutuhan transfusi darah.  Metaanalisis ini memiliki keterbatasan jumlah studi dan sampel yang dilibatkan.

Farmakodinamik Asam Traneksamat

    Fibrinolisis diperankan terutama oleh plasmin. Plasmin mengenali residu lisin di fibrin dan kemudian akan membelah fibrin menjadi fibrin degradation product (FDP). Tempat plasmin atau plasminogen mengenali residu lisin ini dinamakan lysine binding site. Terdapat lima lysine binding site pada plasminogen yaitu satu untuk setiap domain kringe (K1 – K5) dari protein plasminogen. Adapun afinitas traneksamat pada tiap lysing binding site tidaklah sama dimana terdapat satu lysine binding site dengan afinitas tinggi (konstanta disosiasi [Kd] = 1,1 μmol/L) dan empat lainnya memiliki afinitas yang rendah (Kd = 750 μmol/L). Inhibisi dari plasminogen dapat tercapai dengan interaksi pada hanya satu lysine binding site dengan afinitas tinggi. Dengan struktur yang mirip lisin, maka asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik.

Farmakokinetik

    Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan, sebagian kecil yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui ginjal.

Potensi Interaksi Obat

    Dikarenakan hanya sedikit sekali asam tranekasamat yang metabolisme oleh tubuh, kecil kemungkinan obat ini berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain. Tetapi, interaksi farmakodinamik dapat terjadi dan bisa menyebabkan efek yang serius.risiko terjadinya trombisis akibat asam traneksamat dapat meningkat apabila digunakan bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat kompleks faktor IX, anti-inhibitor coagulant concentrates, trombin, batroxobin, atau haemocoagulase.

Efek Samping dan Interaksi Obat

    Efek samping pemberian asam traneksamat (tranexamic acid) yang sering dilaporkan adalah nyeri kepala (50,4%), hidung berair dan tersumbat (25,4%),  nyeri abdomen (19,8%), dan myalgia (11,2%). Hipotensi terjadi apabila injeksi yang terlalu cepat. Interaksi obat asam traneksamat yang  harus diwaspadai adalah penggunaan bersama kontraseptif hormonal, bisa meningkatkan efek trombogenik yang menyebabkan deep vein thrombosis (DVT), emboli paru, thrombosis cerebral, nekrosis renal akut, atau obstruksi arteri dan vena retina sentra.indikasi asam traneksamat (tranexamic acid) diberikan pada kasus-kasus perdarahan, seperti trauma disertai perdarahan, perdarahan intrakranial, perdarahan postpartum, menorrhagia, persiapan operasi ortopedi dan bypass arteri koroner, hifema, epistaksis dan hemoptisis. Dapat diindikasikan juga pada kasus angioedema herediter, dan melasma. Asam traneksamat digunakan pula untuk pasien hemofilia yang akan melakukan pencabutan gigi.

Terapi perdarahan dan perawatan pembuluh darah.  

• Antifibrinolitik untuk meningkatkan mikrosirkulasi dosis kecil.  

Asam aminokaproat 100–150 ml% dalam cairan isotonik 2 kali selama 3-5 hari, kemudian 1 kali selama 1–3 hari.  Antagonis untuk pencegahan permanen: Gordox dosis pertama 300.000 IU kemudian 100.000 IU 4 × per hari IV;  Dosis kontrik pertama 30.000 ATU, kemudian 10.000 ATU x 2 per hari selama 5-10 hari.  • Natrii Etamsylate (Dynone) 250 mg x 4 hari IV sampai 10 hari.  Kalsium mengandung obat;  Rutinium ", Vicasolum®, Ascorbicum®.

Antifibrinolitik

 Epsilon-amino kaproat (Amicar) 32-48 g / 24 jam IV selama 2-3 minggu Asam traneksamik 250-s00 mg 3-4x / hari oral atau 250-500 mg dibagi dalam 2 dosis IV

 

Pertanyaan :

1.   1.    bagaimana mekanisme antifibrinolitik,sehingga bisa mengobati perdarahan yang berlebihan dalam kasus menstruasi ?

 

2.     2.  dijelaskan bahwa Potensi Interaksi Obat Asam tranekasamat yaitu dapat berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain,bagaimana mekanisme asam tranekasamat dalam hal tersebut ?

 

3.   3.    bagaimana efek terapi obat pada pasien hemofilia dalam jangka waktu panjang ?

 

 

DAFTAR PUSTAKA

Zahroh,R dan Istiroha.2019 Asuhan Keperawatan Pada Kasus Hematologi. Jakad Publishing, Surabaya.